Sant'Omero sorge su una collina a 290 metri s.l.m. a cavallo dei fiumi Vibrata e Salinello.

In epoca romana il territorio ebbe un periodo di grande floridezza grazie all'insediamento di varie famiglie nobili, con l'edificazione di due grossi agglomerati: Castrum Rufi (i cui resti sono ancora oggi visibili) con i possedimenti di Lucio Tario Rufo da cui l'attuale frazione di Garrufo e Vicus Stramentarius. Fortificata alla caduta dell'Impero Romano, dal 1154 fu feudo di Gualtiero di Rinaldo e possedimento degli Acquaviva di Atri dal 1528 al 1639. Nel 1644 fu posseduto dai Marchesi di Mendoza, fino all'inizio dell'800.

Il paese conserva il rinascimentale Palazzo marchesale dei Mendoza Y Alarcon (XVII sec.) la Chiesa barocca dell'Annunziata e l'ottocentesco Palazzo Municipale (al cui ingresso é conservato un sarcofago longobardo raffigurante un guerriero).  La chiesa di Santa Maria al Vico, risalente al X sec., è una delle più antiche d'Abruzzo ed è stata edificata sulla destra del Vibrata sulle rovine di un tempio romano dedicato a Ercole (all'interno è custodita una epigrafe romana nota come decreto dei cultori di Ercole). 

A Sant'Omero si trovano anche alcune cisterne romane, un frantoio oleario in legno, grotte dei saraceni (probabilmente rifugi contro le incursioni barbare), case in terra e paglia (pingiare) e il simulacro di S.Apollonia, una antica statua in arenaria alla quale venivano rivolte suppliche contro il mal di denti (nel caso in cui il dolore non veniva lenito, i supplicanti scagliavano pietre contro il simulacro).

Da oltre 20 anni viene organizzata la Sagra del Baccalà che viene proposto insieme ad altri piatti a base di legumi.